در دهه ۱۹۸۰ و ۱۹۹۰ هورمون درمانی جایگزین پس از یائسگی، به طور گسترده ای در کنترل علائم کمبود استروژن، نظیر علائم وازوموتور مانند گرگرفتگی، تعریق شبانه و کم خوابی مرتبط با آن، پوکی استخوان و تغییرات شناختی تجویز میشد. علاوه بر این، به نظر می رسید که این مکمل های هورمونی برای کاهش بیماری عروقی کرونر موثر باشد. استفاده از ترکیب استروژن و پروژسترون برای زنانی که تحت عمل هیسترکتومی قرار نگرفته بودند به صورت استاندارد درامد، چرا که استروژن به تنهایی خطر ابتلا به سرطان رحم را افزایش میداد. نگرانی در مورد مواجهه طولانی مدت زنان با استروژن، همراه با اطلاعات متناقض در خصوص تاثیر این هورمون در سلامت قلبی عروقی، انگیزه اجرای کارآزمایی های بالینی فاز ۳ در مقیاس بزرگ جهت ارزیابی قطعی خطرات در مقابل مزایای درمان با هورمون استروژن پس از یائسگی را برانگیخت. بنابراین طرح سلامت زنان (WHI) توسط موسسه ملی سلامت به صورت یک سری از کارآزمایی های بالینی به منظور مطالعه بر روی اثرات رژیم غذایی، مکمل های تغذیه ای و هورمون ها در خطر ابتلا به سرطان، بیماریهای قلبی عروقی و سلامت استخوانی در زنان یائسه طراحی شد. یافته های حاصل از مطالعات اولیه درمان با هورمون استروژن پس از یائسگی در سال ۲۰۰۲ منتشر شد و به صورت قطعی نشان داد که پس از بیش از ۴ سال مصرف، خطر ابتلا به سرطان پستان سه یا چهار برابر بالاتر میرود و هیچگونه کاهش قابل توجهی در عروق کرونر و یا خطرات مغزی وجود ندارد.
گروه همکاری عوامل هورمونی در سرطان پستان اطلاعات تعدادی از مطالعات را دوباره آنالیز کردند و مجموعا ۵۲۷۰۵ خانم مبتلا به سرطان پستان و ۱۰۸۴۱۱ خانم غیر مبتلا به سرطان پستان را مورد بررسی قرار دادند. آنها افزایش خطر سرطان پستان را در هر فردی که از هورمون درمانی جایگزین استفاده کرده بود، یافتند.
آنها همچنین افزایش خطر را در مصرف کنندگان فعلی و نه مصرف کنندگان قبلی، گزارش کردند و افزایش خطر را همچنین با افزایش طول مدت مصرف گزارش کردند.
چبلوسکی و همکاران بر اساس مطالعه WHI گزارش کردند که استروژن به همراه پروژسترون خطر سرطان پستان را افزایش میدهد.
این یافته با مطالعه Million Women تایید شد که نشان داد افزایش خطر به طور قابل توجهی در ترکیب استروژن و پروژسترون در هورمون درمانی جایگزین بیشتر از سایر انواع هورمون درمانی بوده است.